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肾损伤标志物胱抑素C,填补肾病早期诊断空白

2017-10-10

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导读:慢性肾病是威胁人类健康的重大疾病之一,中国是CKD的高发地区,目前约有1 2亿成人患者,成人发病率已超过10%,并呈逐年上升趋势。

    慢性肾病(Chronic Kidney Disease,CKD)是威胁人类健康的重大疾病之一,中国是CKD的高发地区,目前约有1.2亿成人患者,成人发病率已超过10%,并呈逐年上升趋势。由于早期症状不明显,不易引起重视,CKD存在知晓率低、发现晚等现象,且有心血管疾病并发率高、死亡率高等特点。随着CKD的发展逐渐加重并伴随其它并发症的出现,医疗支出也随之大大增加,往往给患者家庭带来沉重的经济负担。如能实现尽早诊断,及早治疗,将有效减少或延缓终末期肾病(End stage renal disease,ESRD)的发生,同时显著减少慢性肾病和心血管疾病所导致的死亡数和残疾数,减轻医疗负担。

    日前,在上海举办的罗氏诊断全国生化学术交流暨糖化血红蛋白一致性会议上,与会专家深入探讨了生物标志物——胱抑素C在CKD临床管理方面的意义,以及胱抑素C检测在确立肾功能检查新标准方面的重要价值。

    胱抑素C——敏感且准确的肾损伤标志物

    肾的主要作用是过滤废弃物并代谢掉血液内多余的水份,然后产生尿液。每天肾脏过滤约1,500升血液,经过浓缩、再吸收和排出步骤后,将排出1.5升左右的最终尿液。

    肾脏疾病被喻为“沉默的杀手”,早期基本没有症状,只有通过早期检测来发现和控制疾病的发展。对糖尿病、高血压、心脏病或是有肾衰竭家族史的高危人群而言,由于所患疾病会对肾脏带来损伤,增加CKD患病风险,因此更应定期接受慢性肾病检查。

    肾脏疾病的检测主要通过两种方式,一种是测定肾小球滤过率(GFR),用于衡量肾脏是否能正常过滤血液。GFR≥60为人体正常范围,GFR<60时提示可能有肾病,GFR≤15时提示可能有肾衰竭;另一种方法是用尿检中查出的尿白蛋白作为肾脏损伤的信号,白蛋白是在血液中发现的一种蛋白,健康的肾脏不会把白蛋白传递至尿液中。受损的肾脏会把部分白蛋白传递至尿液。尿液中的白蛋白含量越少越好。当尿白蛋白结果<30 mg/24h为正常,尿白蛋白结果>30 mg/24h表示可能有肾病。

    但是以上二种检测方法都存在着局限性。在CKD的1期和2期,GFR开始缓慢下降,但还无法检测出蛋白尿。只有在肾脏已经出现严重受损的3期至5期,才能检测出蛋白尿。因此,仅采用蛋白尿标志物很难检测出1期和2期肾脏疾病。

    目前临床最常用的GFR检测指标为血肌酐,但敏感度不高。只有当大约50%的肾功能丧失后,血清肌酐才会有显著上升。在GFR缓慢下降的CKD前期,通过肌酐很难检测出肾功能衰退,因此被标记为“肌酐盲区”.此外,肌酐水平极大程度上受到人体肌肉质量影响,与肌肉代谢直接相关,且在不同年龄性别人群中的表达也存在差异。男性体内的肌酐含量高于女性,儿童时期的肌酐水平随年龄增加,而老年人随着肌肉含量的下降,根据肌酐的水平会出现高估肾功能的状况。此外,肌酐水平也可能受到胆红素、透析、血糖和药物等因素影响。因此,仅通过肌酐检测计算出的eGFR灵敏度、准确性有限,尤其在CKD早期不能有效反映GFR的下降情况。

    1983年,研究人员首次在鸡蛋清中分离纯化出半胱氨酸蛋白酶抑制剂(CPI),后命名为胱抑素C(Cys C)。作为一种低分子量的碱性非糖化蛋白质,胱抑素C是在人体内以恒定速度产生,并存在于各种体液之中,但尿液中最低,能自由从肾小球滤过,在近曲小管能全部被吸收,且吸收后被完全降解,不再进入血循环。根据在《国际心脏病学杂志》刊发的《通过接受心导管检查的患者的血清胱抑素C改进对GFR的估算》一文介绍,在特异性水平相同时,胱抑素C的灵敏度要比肌酐高得多。上海交通大学附属第一人民医院肾内科袁伟杰教授表示:“胱抑素C无肾小管分泌,其血清浓度主要由GFR决定,在人体中的水平不易受肌肉质量和炎症影响,也无关性别和人种。因此相比肌酐,胱抑素C是更为灵敏和具特异性的慢性肾病早期检测标志物。”

    值得注意的是,胱抑素C能检测出肌酐无法检测到的1期和2期肾病,帮助轻度肾功能不全的患者实现早期诊断,以便及时进行治疗。同时,胱抑素C还有助于CKD的早期检测,帮助推迟CKD的恶化。当出现急性肾损伤时,胱抑素C水平升高更快,能帮助实现早期诊断。在评估心血管疾病死亡率时,胱抑素C的风险曲线更陡,显示为更为灵敏的心血管风险评估指标。

    在治疗监测方面,胱抑素C对于肾移植患者的肾功能监测具有不俗的表现。125例稳定期肾移植患者研究表明:血清胱抑素C与碘海醇清除率的相关性比肌酐与碘海醇的清除率的相关性高(r值分别为0.89和0.81),更能敏感地发现早期GFR变化。胱抑素C不但能迅速的反映肾脏受损情况,而且能及时地反映移植肾功能恢复情况,在肾移植术后一天,血清胱抑素C的含量就能迅速下降,之后速度减慢,4-5天内达到稳定;而肌酐下降速度要比胱抑素C慢,一般术后60小时才能达到胱抑素C的下降水平。

    对于糖尿病患者,尤其是2型糖尿病患者,定期检测胱抑素 C可以动态观察病情的发展,防止其发展为糖尿病肾病。一项纳入4,500老年人(平均年龄75岁)的心血管健康研究在历时7-9年的平均随访时间后发现,胱抑素C可以预测全因死亡率和心血管死亡率,从而降低心血管疾病患者发展为心肾综合征的的风险。

    胱抑素C检测帮助确立肾功能检查新标准

    2006年,国际肾脏病杂志刊登了Rule AD、Bergstralh EJ等研究人员对不同临床表现下通过胱抑素C估算肾小球滤过率的研究,结果表明对于大部分患者而言,最可靠的eGFR是胱抑素C和肌酐的GFR预测方程式的均值。然而,因当时胱抑素C检测仍未标准化的原因,胱抑素C用于实验室常规检查的接受度不如预期。因此,2010年06月,国际临床化学与检验医学联合会IFCC胱抑素C标准化工作小组,成功开发出一种国际性通用的胱抑素C-校准品ERM-DA471/IFCC,并与大型诊断公司合作,制定出一项基于胱抑素C全球通用的GFR预测方程式。

    随后,更多研究证实在现有的GFR公式计算中加入胱抑素C可显著提高检测的灵敏度和特异性,通过胱抑素C单独或与肌酐联合计算eGFR值可更准确预测风险。2013年,新英格兰医学杂志刊登了由美国加利福尼亚州立大学肾脏病专家Michael Shlipak等教授进行的涉及90,750例样本的研究表明:加入胱抑素C检测将CKD重新分级,部分人群被分至更低或更高的eGFR;胱抑素C计算的GFR警戒值 88以下的人群死亡率大幅上升,肌酐及联合公式此警戒值分别为59和83肌酐或联合公式计算的GFR与死亡风险率呈现倒J形关系,随着GFR的上升,风险会再度上升;胱抑素C计算的GFR值不存在倒J现象,与风险率呈现更良好的线性关系。

    此外,胱抑素C可识别并提示并发症高危的CKD患者。美国肾脏病杂志2011年刊登的一篇研究报告表明,由胱抑素C及联合公式计算的GFR下降人群,并发症及死亡率风险上升,而肌酐计算的GFR下降人群,风险未见上升;只有胱抑素C计算eGFR下降至<60可提示CKD并发症高危。另外,加入胱抑素C还可有效提示心血管病发病风险,胱抑素C及联合公式计算的GFR下降人群,心血管事件风险随之上升,但肌酐计算的GFR下降的人群,风险未见上升;只有eGFR是由胱抑素C计算得出下降至<60时才提示心血管事件风险增加。

    罗氏诊断Tina-quant®胱抑素C第二代试剂与IFCC共同开发eGFR计算公式,带给临床可靠eGFR结果,不受到年龄、炎症、肌肉质量的影响,采用乳胶增强技术,检测结果更准确。仅需2ml样本量,具有高分析灵敏度和低检测限,能在低浓度下得到高精密度,并可追溯至ERM-DA471/IFCC 参照品,能为广大肾脏病患者提供更精确、可靠的检测结果,在患者疗效和治疗上带来显著差异,帮助改善生存质量。

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