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肿瘤放射治疗

2017-10-11

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导读:放射治疗简称 "放疗 ",是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一。目前,大约60%~70%的肿瘤患者在病程不同时期,因不同的目的需要放射治疗,包括综合治疗和姑息治疗。

  放射治疗简称"放疗",是目前治疗恶性肿瘤的重要手段之一。目前,大约60%~70%的肿瘤患者在病程不同时期,因不同的目的需要放射治疗,包括综合治疗和姑息治疗。随着放射设备的增加和更新,如今它已成为一种独立的专门学科,称为肿瘤入射击治疗学。
  自从X线和镭元素发现后,20世纪20年代,有了可靠的X线设备,Regard和Cowtard等开始用深部X线治疗喉癌。此后,由于放射设备的改进和对放射物理特性和了解,加上放射生物学、肿瘤学以及其他学科发展和促进,使放射肿瘤学不断发展,放射治疗在肿瘤治疗中地位逐渐得到了提高。
  现在最理想的放射治疗设备是光子能量为5~18MeV、电子能量为4~22MeV且能量可调的高能加速器,以及60Co、137Cs、125I或192Ir局部插植近距离治疗机,这些放射源的照射可以做到完全符合肿瘤体积的治疗需要,从而,最大限度的杀灭肿瘤细胞,提高治疗效果。
 (一)放射源的种类
 放射使用的放射源现共有三类:①放射性同位素发出的α、β、γ射线;②X
 线治疗机和和各种加速器产生的不同能量的X线;③各种加速器产生的电子束、质子束、中子束、负π介子束及其他重粒子束等。这些放射源以外照射和内照射两种基本照射方式进行治疗,除此之外,还有一种利用同位素治疗,既利用人体不同器官对某种放射性同位素的选择性吸收,将该种放射性同位素注入体内进行治疗,如131I治疗甲状腺癌,32P治疗癌性腹水等。
 (二)放射源设备
   1、 X线治疗机
  临床治疗的X线机根据能量高低分为临界X线(6~10kv)、接触X线(10~60kv)、浅层X线(60~160kv)、高能X线(2~50MeV)。除高能X线主要由加速器产生以外,其余普通X线机由于深度剂量低、能量低、易于散射、剂量分布差等缺点,目前已被60Co和加速器取代。
  2、 60Co治疗机
  60Co在衰变中释放的γ线平均能量为1.25MeV,和一般深部X线机相比,具有以下优点:①穿透力强,深部剂量较高,适用深部肿瘤治疗;②最大剂量点在皮下5mm,所以皮肤反应轻;③在骨组织中的吸收量低,因而骨损伤轻;④旁向散射少,射野外组织量少,全身积分量低;⑤与加速器相比,结构简单,维修方便,经济可靠。其不足之处是存在着半影问题。造成60Co机半影问题的原因有三种,即几何半影、穿射半影和散半影。半影的存在造成射野剂量的不均匀性。前两种半影是由机器设计造成的。采用复式限光筒或在限光筒与病人皮肤上放遮挡块,可以相对消除几何半影;采用同心球面遮光机可以相对消除穿射半影。目前,60Co治疗机有固定式和螺旋式两种类型。
  3、 医用加速器
    加速器的种类很多,在医疗上使用最多的是电子感应加速器、电子直线加速器和电子回旋加速器。他们既可产生高能电子束,又能产生高能X
    线,其能量范围在4~50MeV。其中的电子回旋加速器既有电子感应加速器的经济性,又有电子直线加速器的高输出特点,而且,同时克服了两者的缺点,其输出量比直线加速器高几倍,其能量也容易调得高,无疑它将成为今后医用高能加速器发展的方向。
    (三)临床对射线的合理选择
    从物理和剂量角度看,临床上理想的射线在组织中造成的剂量分布,应尽量符合放射剂量学原则。即:①照射肿瘤的剂量要求准确;②对肿瘤区域内照射剂量的分布要求均匀;③尽量提高肿瘤内照射剂量,降低正常组织受量;④保护肿瘤周围的重要器官不受或少受照射。
    浅表肿瘤如皮肤癌、蕈样霉菌病、乳腺癌胸壁复发等用穿透力强的深部X线或低能电子线治疗。偏侧头颈部肿瘤也可用电子线,以保护深部正常组织。对大多数胸腹部病灶,深部剂量往往是首先考虑的问题。因此,为了达到较高深部剂量,常应用穿透力强的高能X线照射。但这不是惟一决定因素。Laughlin等和Sksrand等通过研究不同能量X线的剂量分布特性,认为并不是能量越高越好。能量越高,其康普顿吸收占主要地位,由此产生的次级电子造成半影增大,剂量平坦度差,对一般20cm体厚的病人,10~25mV的X线比较理想。高能电子束符合理想剂量分布,肿瘤区域的剂量分布比较均匀,而且,肿瘤后的正常组织照射剂量小。
    在选择哪一种射线治疗时。除了要考虑靶区深度以外,还在综合考虑放射野半影、骨吸收、肺和空肺的影响,以及中子污染程度等。头颈部、喉、乳房等靶区周围都有非均质结构,如空气腔、骨等。射线的半影问题,除了腹部和盆腔靶区外,对其他部位放疗时均需考虑之,骨吸收在许多部位均需注意。在临床实践中,为了获得更好的剂量分布,需要用两种以上的放射线联合应用。
    (四) 临床放射生物学
   1、放射线的生物学效应
    生物的放射效应主要表现在体内生物大分子如核酸、蛋白质的损伤。DNA是生物体内最重要的放射敏感区。放射线引起的电离辐射对DNA分子的损伤,有直接和间接两种作用。直接作用是指射线直接损伤DNA分子,引起碱基破坏、单链或双链断裂、分子交联等,后者是指射线首先电离水分子,产生自由基,高度活泼的自由基再和有机分子作用。
   用来维持DNA的遗传稳定性的,是人体内DNA的损伤修复系统。DNA的修复包括无差错修复和差错倾向性修复。无差错修复的主要方式是切除修复,通过一系列核酸的修复系统将损伤部位切除,以完整的互补链为模板合成小片段DNA链填补空隙。差错倾向性修复方式主要是重组修复,依靠受损的DNA分子间的遗传重组以制成无损伤DNA分子,未去除的损伤在DNA分子,未去除的损伤在DNA不断复制中逐渐被稀释。
  人体组织器官对放射线的敏感性,与其组成细胞的繁殖能力成正比,与细胞分化程度成反比,就是说细胞繁殖能力越强的组织器官越敏感,细胞分化程度越低的器官越敏感;在一定剂量下与面积有关,即身体受照射的面积越大,反应越大。按组成细胞的繁殖和分化能力,可以将组织器官划分为敏感性高、敏感性较高、中度敏感、敏感性较低和敏感性低这5类。
  研究放射线对细胞增殖能力的影响,在临床放疗很有意义,以便更有效地杀灭那些可能复活并增殖的肿瘤细胞。在放射生物学上,鉴别细胞存活的惟一标准是,照射后的细胞是否保留无限繁殖能力。凡是失去无限繁殖能力,不能产生子代的细胞称为不存活细胞,就是所说的细胞死亡,而保留繁殖能力,能无限地产生子代的细胞称为存活细胞。细胞存活这个定义可反映肿瘤放疗后的效果,是鉴定疗效的较好的指标。
  1956年Puck描述了放射剂量与细胞存亡之间的关系曲线,称细胞存活曲线(Cell survival
   curve)。1967年由Elkind和Whitmore提出的多靶议程已经成为哺乳动物细胞存活曲线应用形式。存活曲线的低剂量区呈一肩段,被认为是亚致死损伤的修复,剂量增大超过此区则造成细胞呈指数性死亡。根据靶学说,细胞群体的细胞死亡率与靶数或打击数n相关,另外一个反映细胞放射敏感性的细胞是平均致死剂量(Do)。哺乳动物的Do值在1~2Gy很窄的范围内,已知Do和n值,便可求任何剂量下的细胞存活率。
  2、放射线对肿瘤组织的作用
   在影响肿瘤的放射感性的各种因素中,肿瘤组织的细胞起源和分化是主要因素。起源于放射敏感组织的肿瘤对放射线的敏感性较高,分化程度越差的肿瘤其对放射线敏感性也越高。
   生物体肿瘤细胞群内有在增殖周期的细胞(G0-S-G2-M)、静止细胞(G0)、无增殖能力细胞、破碎细胞。细胞群按一定的增殖动力学变化,按其生长率可用倍增时间来表示,它既受肿瘤外界环境影响,也受细胞增殖率(细胞周期时间)和细胞丢失率等内在因素的影响。对人体肿瘤的观察,发现细胞增殖率和细胞丢失率与放射敏感性之间有明显的关系,凡平均生长速度快、细胞更新率高的肿瘤,对放射也较敏感。肿瘤细胞群受打击后有其本身的,与正常组织不同的反应体系,利用放射线各种组织器官的正常细胞和肿瘤群的不同影响的损伤,以及它们恢复能力的差别,使放疗在正常组织能够耐受的条件下最大限度地杀灭肿瘤细胞。
   3、 肿瘤生长速度和细胞增殖动力学对放疗反应的影响
 肿瘤的生长速度和细胞增殖动力学至少从3个途径影响肿瘤对放射治疗的反应,即:①
 在细胞周期内不同时期的细胞放射敏感性不同,因此,细胞群的放射敏感性和细胞在周期内的分布有关,照射后细胞群内细胞周期各期再分布,可以改变细胞群的放射敏感性;②两次照射期间细胞的再增长可以部分地抵消照射的杀伤作用,这也许是某些实验性肿瘤放射抗拒的原因;③潜在致死损伤修复的重要性和细胞群增殖动力方面的状态是有关的。
 4、 放射治疗中的生物物理因素
 (1)线性能量传递和相对生物效应:线性能量传递(LET)是评价射线质的一个参数。
 深部X、60Co的γ和β线,其特点是在组织中沿着次级粒子经迹上的LET较小,一般称为低LET射线,这些射线的生理学效应大小对细胞的氧情况及细胞的生长周期依赖性较大,既对乏氧细胞和Go期细胞作用小。快中子、负л介子、重粒子的LET值高。销为高LET射线,这些射线几乎没有或者较少有亚致死损伤(SLD)和潜在致死者损伤(PLD)的修复,细胞存活曲线肩段小或消失。除中子外,高LET射线的物理特点是具有Bragg峰型剂量曲线,生物学特点是氧增强比(OER)低,其生物学效应大小对细胞的氧状态和生长周期依赖性小。目前,研究和应用最多的是快中子,利用其高LET特性对肿瘤进行放疗。临床治疗腮腺癌、晚期前列腺癌骨肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤。局部控制分别已经达到71%、93%、67%、56%、和50%,较光子有明显优势。
 相对生物学效应(RBE)是指要达到同样生物效应时,所需标准射线和使用射线的剂量比值。RBE值的变化主要是指在分次治疗的剂量范围之中,因此,在临床应用中子治疗应选择与标准X线治疗有相应作用的剂量。低LET
  射线,OER值高、RBE值低、随LET值的增加,OER降低,RBE升高,其变化速度随LET值的增加逐渐加快。高LET射线,OER值低,RBE值高,在RBE高值时一个合适的LET射线产生的电离密度正好给予每个靶一次打击,杀灭细胞的能力达到最高点;但LEF在增加,高达100kev/μm时,OER愈加降低,但RBE却急速减少,这是由于高LET射线在一个细胞内的电离密度太高而产生过度杀伤的缘故。
  (2)分割放射治疗:自20世纪30年代以来,以临床实践经验为基础建立起业的分割放射治疗(每周5次,每次2Gy),被认为是标准的方法。这种方法符合正常组织和肿瘤组织对放射反应差异的客观规律,起到了尽可能保护正常组织,并保证一定的肿瘤细胞杀灭率的作用。分割放疗中的生物学因素有5个方面,通常称5R,即: 
  放射损伤的修复:放射损伤是分割放疗中最普遍的生物学现象,亚致死损伤(SLD)的修复能增加细胞存活率。主要反映在存活曲线的肩段上,肩段的形状和细胞最大的修复能力对多次上剂量治疗效果都起决定作用。SLD的修复的能力在乏氧时和高LET射线进减少,由于肿瘤组织含水量一定的乏氧细胞,;因此,肿瘤分割放疗时的SLD累积比周围氧合好的正常组织多。PLD的修复主要发生在Go期细胞之中,表现为低LET射线照射后经过一定条件和时间,细胞存活率增高。某些肿瘤在慢增殖过程中Go期细胞含量高,因此,PLD的修复增强,这可能是分割治疗中肿瘤复发的来源。
  细胞周期再分布:哺乳动物细胞在增殖周期内不同期的细胞有不同的放射敏感性,分割放疗将会使最敏感的细胞选择性地明显减少,而留下较大比例的对放射相对抗拒的细胞。临床治疗的效果不仅决定于每个分割照射量的大小,同样也决定于两次照射的间隔。
  乏氧细胞的现再氧合:一般肿瘤内乏氧细胞比例约为15%~20%。一次照射后大部分氧合好的细胞被杀灭,肿瘤细胞群中乏氧细胞比例增加,可高达100%。经过一段间隔时间后,由于瘤体缩小,耗氧减少以及血管供应改善,乏氧细胞逐渐再氧合,其比例可恢复至治疗的水平。
  细胞再增殖和补充增殖:临床理想的效果是在各个分次照射之间正常组织细胞完全地再繁殖而肿瘤没有生长,使正常组织保持在稳定状态,而肿瘤群逐渐缩小。如大面积骨髓照射后造血干细胞生长比率增加,同时成熟速度回快,大量前驱细胞群很快更新;另一方面,肿瘤细胞数减少,虽然在代偿时其生长比率也增加,但每次细胞分裂后仍有相当多的细胞丢失。肿瘤正常组织内细胞减少不同的情况增强了治疗效果。
 (五) 放射治疗的临床应用
  1、治疗计划
 肿瘤放射治疗计划的制定,应综合考虑肿瘤放射治疗的原则,根据放射治疗原则选择治疗方式,制定治疗计划。
  肿瘤放射治疗的原则有以下几种:
 (1)肿瘤治疗的普通原则:①首次治疗原则,肿瘤病治疗只有一次最佳机会,首次治疗不正确,常常导致治疗的失败。②综合治疗原则,应该有计划有组织,分步执行。③长期治疗原则,不是手术、放疗结束,治疗就终止,而是分别对不同情况,制定长期计划,定期随诊,及早发现问题,及时解决问题。 
  (2)肿瘤放疗原则:①诊断清晰原则:尽量弄清肿瘤类型、范围、立体位置及期别等肿瘤情况,做到有的放矢。鉴于放射有害性,一般不作实验性治疗或者对良性病放疗。②对患者一般情况进行Karnofky氏评分,掌握重要生命器官、肿瘤周围组织功能状况及其他合并症。③细致计划原则,充分进行放疗前的准备,排除一切不利因素如感染,利用各种技术,反复计算,提高肿瘤受量和敏感性,减少正常组织受量,以提高疗效。④个体化原则:因肿瘤情况、正常组织耐受性、机体状况乃至社会义理学在临床上个别差异较大,计划须区别对待,还应密切观察,不断调整。如常规2Gy/天,某些患者可能反映较大或者肿瘤的"抗拒",应适当协调;又比如脊髓受照时,个别患者可能较早出现脊髓炎症状,说明该患者脊髓神经可能对放射敏感,可以考虑提前脊髓照射。临床情况复杂,应视情况而定。⑤根据以上选择以下治疗方式:
              a:根治性治疗:是指以根治肿瘤为目的的方案。一般对较早的肿瘤,或者还没有发现远处转移的肿瘤,一般情况好,无严重合并症,有可能根治的肿瘤,根治量较高,范围较大,全身及局部的副反应也较大,根治方案并不意味着一定会达到根治的目的。
 B:姑息放疗:是指病期已晚,一般情况较差或者已经有全身或局部转移,对根治的希望不大,只能给予姑息放疗,使肿瘤生长暂时受到抑制,或者是肿瘤缩小,症状减轻。也有一些病人,原来预期效果不好,也给予姑息性放射治疗,经过一段时间的治疗后,疗效较好也可予以足量的根治放疗。有时候放疗实际上是为了减轻症状,使患者有较好的自下而上质量,如对骨转移的疼痛予以放疗止痛也是属于姑息性放疗,这种情况下,一般达到目的就可以停止放射治疗。
 C:预防性放疗:这里特别指的是亚临床灶的预防照射,如白血病、小细胞肺癌的预防性放疗,鼻咽癌颈淋巴区的预防性放疗,这些治疗常常有积极的作用。
2、放疗计划
 经过临床、影像学诊断等各种检查确定肿瘤及其存在部位后,还必须了解该肿瘤的生物特性及其扩散规律,才能决定放射范围。要完成放射治疗计划的设计和执行,必须要有医生、技术员、物理师和护士等密切合作,才能保证靶区得到足够的放射量,同时又使正常组织受量低。治疗计划的设计必须做到个体化,对某种肿瘤的放射布野、所给剂量、分割方法等都不能千篇一律。
 模拟定位:放疗计划设计常常从模拟定位开始,这对于深部肿瘤极为重要。模拟机能模拟放疗机几何条件的X线透视系统,可以定出照射的靶区(肿瘤区和亚临床病灶,常常包括肿瘤区外2cm)和要避开放射的正常组织,还可以从不同的布野、角度进行定位摄片。除最常用的固定野放射外,还有用旋转和弧形放射。定位前病人体位必须自然舒服,这样在分割放射疗程中才能做到摆位重复性好。当然一些固定器如手臂固定架、头部固定架、口腔咬块、面罩等都有助于体位准确地重复。
 放射肿瘤学医生在定位片上画出需要照射的靶区和防护的正常组织,并决定有关放射剂量。放射物理和剂量学人员将有关图像资料输入治疗计划系统(treament
 planning system, TPS),
 通过计算机系统对放射野布置、射线选择、各放射野剂量分配、不同密度组织校正等进行优化,获得剂是量分布图。此图可以是二维,也可以是三维。通常95%~100%等量线范围计算靶区剂量。靶区剂量分布要求均匀,剂量相差在+5%(一般不超过+10%)。最后的治疗计划需要得到放射肿瘤学医生认可才能开始实施。
 对一些不规则放射野(斗篷野、锄形野等)照射,需要用不同金属模型。此模型既可以保证每次放射重复性好,又可以避免多野照射的重叠问题。并能减少技术员对患者摆位困难。有时为了改变等量线形状或补尝体表曲面问题,可用楔形滤片、补偿滤片、填充特等。近年来一些直线加速器装有多叶准直器,在计算机系统控制下可以在旋转放疗时按靶区的不同人射角度自动调节放射野形状,以达到更精确的保护正常组织。这种方法称原体放射治疗。
 第一次放疗常在治疗机上拍定位片,并和模拟定位片相对比。疗程期间和结束时最好也拍片复核。装在荧光摄影系统的直线加速器,在病人不必接受放射治疗量时就可对放射野等进行监测,甚至可以在放射治疗进行过程中进行监测。
 3、根治性放射治疗
 放射治疗作为根治性方法已在一些肿瘤治疗中获得较为满意的疗效。如皮肤癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌视网膜母细胞瘤、精原细胞瘤、Hodgkin病等。淋巴瘤和精原细胞瘤都是放射敏感肿瘤,给予35~4Gy/3.5~4周就可能达到90%的局部控制,而不因其显著的晚期反应组织损伤。
下面简单介绍几种肿瘤的根治性放疗的情况。
(1)恶性淋巴瘤:早期患者经大面积放射治疗后几乎可以达到根治。上海医科大学肿瘤医院20世纪70年代资料,I、II期患者被大面积放射治疗后5年生存率为766%。恶性淋巴瘤对放射线敏感,后期正常组织损伤并不严重,但是接受过博莱霉素、阿毒素化疗的患者,心、肺有潜在性损伤,放射后有加重该损伤的可能,应引起注意。
 (2)精原细胞瘤:睾丸切除后对引流淋巴区放射治疗,可以使早期患者得到根治。精原细胞瘤对放射线敏感,即使有纵隔、锁骨上区转移,在全身化疗配合下行放射治疗,对控制肿瘤也还是很有效果的。
 (3)鼻咽癌:对放射线中度敏感,其周围正常组织能耐受较高的放射量,加上一半以上患者就诊时已有鼻咽腔外受累,因此,放射治疗是首选方法。统计显示鼻咽癌放射治疗后5年生存率为52.3%,10年生存率为38.5%。对于病灶局限在鼻咽腔的,配合腔内放疗可以提高靶区剂量又不增加正常组织损伤。近年来用CT对鼻咽癌病灶定位、布野等,预计有利于疗效的提高。鼻咽癌可能是至今已知惟一能对复发灶再次给足量放射的肿瘤,当然,必须与首次放疗间隔一定的时间。
(4)声带癌:早期放射治疗不但能达到和手术相仿的疗效,局部控制率可以≥90%,并且可以保持正常的喉功能。常用5cm×6cm小野,两侧相对照射66~75Gy/6.5~8周。为达到喉前、后部位剂量均匀,可用楔形滤片或其他补偿物。
(5)乳腺癌:对早期患者做肿瘤切除和根治性放射治疗,疗效和根治性手术效果相仿,但是心理和功能损伤小。放射范围包括乳房与区域淋巴结。由于射线束成扇形扩展,因而肺部和相邻野间的剂量分布出现不足。赵森对乳腺癌放射治疗射野投照角度的计算方法,能消除上述不足,临床使用效果较好。乳房区切线照射45~50Gy后用电子线和间质插植放射追加15~20Gy,美容效果满意的达75%以上,10年生存率和行根治术相仿。
(6)视网膜母细胞瘤:对病灶局限在赤道后,用放射治疗经选择的病例,可控制肿瘤并能保留一定的视力,免去这部分患者作眼球摘除术。除用低能X线和电子线治疗外,也有用60Co盘经手术置于巩膜外治疗,其缺点是需要再次手术祛除放射源。
 4、姑息性放射治疗
 对不能根治的肿瘤患者来说,解除症状、改善生活质量是治疗的目的。放射治疗可以解除肿瘤压迫、止痛、止血等,具有较好的姑息作用。由于患者多为晚期,治疗目的不是消灭肿瘤,因而,常在较短时间内给数次放射,总剂量不一定要求达到肿瘤完全控制水平。
 对骨转移灶特别是溶骨性的转移灶,放射止痛效果较好;对如肢体长骨病灶的放射治疗还可防止病理性骨折的发生。剂量为3Gy/次,共10次,12天内完成,或5~10Gy/次,共2-3次,能使一半病人的疼痛缓解。
 颅内转移可引起颅内压升高、痉挛或神经麻痹等。对孤立的转移可予局部放射,剂量为5Gy/次,共3次;或3Gy/次,共8次。多发病灶则宜用全颅放射。为防止脑水肿,在放射开始时给予大剂量肾上腺糖皮质激素12~16mg/d,并严密观察;放疗后逐渐减少激素用量,一周内停用。过去用很低剂量50cGy/次放射并不能预防脑水肿发生,而且对肿瘤的疗效较差。
              放射治疗常常能消除或改善恶性肿瘤发生的压迫阻塞症状,并能消除溃疡、出血而产生的恶臭,可清洁创面和止血。如可治疗上腔静脉综合征引起的压迫症状;可消除乳腺癌溃疡、宫颈癌出血等。对宫颈癌出血急症时,局部敷贴137Cs137铯或其他放射源者能起到很好的止血作用。
 在进行姑息治疗同时,必须加强全身支持治疗和精神上的鼓励。姑息治疗的效果以及预后和原发灶有关,也与距离首次治疗的时间有关。
 (六) 提高放射治疗疗效的途径
 1、高LET射线
 高LET射线具有Bragg峰型剂量曲线,用改变粒子入射能量和外加滤过器的方法,可以加宽峰区范围,适应特定部位肿瘤的治疗。从射线的深度和剂量关系来看,峰值深度外的LET值最大,用单一射野,就可能获得理想的剂量分布,简化了射野的设计,提高了肿瘤治疗剂量的准确性。高LET射线的OER低,没有或较少有SLD和PLD的修复。以上情况,充分说明高LET射线对提高放射疗效的优越性。
 2、加热放疗
 加热作为临床治疗癌症的一种方法,其生物学基础是:热对乏氧细胞的敏感性与对足氧细胞的相同;低pH值及营养不良环境能增加热对细胞的杀灭能力;细胞分裂周期中对放射线抵抗的S期细胞对热敏感;肿瘤散热能力差。以上这些热的生物学特性可以与低LET放射线治疗相配合。因此,加热结合放射治疗是一种有效的放射辅助治疗方法。
 热杀灭细胞与加热温度以及加热时间有关,高于43℃,温度每升高1℃,要达到同样生物效应的加热时间应当减半;而低于43℃,每增高1℃,要获得同样的生物学效应,加热时间应减少3/4。因为加热能增强放射效应,所以加热一般与放射治疗联合应用。加热增强放射效应表现为细胞存活曲线变陡,也就是Do值降低,曲线的斜率增加。可能是由于加热增加了对乏氧细胞、对S期细胞的杀灭以及热阻止了放射损伤的修复。加热的同时选择放射线种类要根据病灶部位和大小选用。一般认为,由于热耐受现象,每天加热是不必要的,可以每周加热一次或者两次。加热对放射效应的增强作用与加放疗的程序及肿瘤的病理类型关系不大,而与两种方法之间的间隔时间有密切关系。加热放疗蒙古自治区同时进行可获得最大的热增强作用如间质放疗加热,但是对正常组织的效应也可能增加。现在临床上常用两种方法之立的间隔时间不超过4小时。
3、氧效应的应用
在有兼收并蓄和乏氧的情况下,细胞存活曲线的形状基本上是一样的,主要区别是低LET在乏氧时照射要达到同样的存活率,需要几倍于有氧照射的剂量,即OER高。肿瘤内乏氧细胞的放射抗拒性已经成为影响肿瘤放疗疗效的重要因素。要使氧效应发挥作用,并不需要很高的氧浓度,实践证明,氧浓度达2%以上时的细胞存活曲线已和正常有氧情况一样。除高压氧吸入增加肿瘤细胞的氧合以外,还可以通过降低正常细胞的氧合,时间剂量分割,高LET射线,乏氧细胞增敏剂和中毒剂、正常组织保护剂的应用等手段,减少乏、氧细胞的放射抗拒性。有关这方面的工作正在临床实践中不断摸索改进。
4、时间剂量分割
 每天一次照射,每次剂量1.8~2Gy,每周5天的放疗方法,此种方法在临床上一直被认为是标准的分割放疗方案。但是,这种方法并不适用于所有肿瘤,在实际临床中,应针对不同肿瘤和具体情况,应用不同的非标准放疗方法。共有以下几种:
(1)低分割放疗:低分割放疗就是标准分割放疗的基础上减少次数,而不失其效果,如每周三次,每次剂量高于常规,总剂量同标准分割剂量;或者每周5次,分次剂量高于常规,总剂量低于标准分割剂量。目前临床上较多应用的是一种更为简单特殊的低分割放疗(简称IHF)。被子证明是一种较为理想而又无近期低分割耐受缺点的低分割方式。IHF最初用于骨转移瘤,效果不亚于常规放疗(45Gy/25次·35天)。其疗效与标准分割放疗相仿,但它却简单易行、时间短、无绝对禁忌证等。具体方法是:第1天和第5天各放射5Gy,第15天和第17天各放射6.5Gy,总剂量为23Gy/4次·17天。
(2)超分割放疗:超分割放疗即减少了每次分割剂量,每日放射1次以上,间隔4~6小时,总疗程不变或者稍微延长,总剂量增加。这种方法氧效应降低,晚期反应较低,但是由于每周剂量增加,急性反应常规放疗增加。
(3)加速分割放疗:加速分割放疗就是增加每次放疗剂量,总次数减少,疗程缩短,总剂量减少或不变。这种方法使急性反应和晚期反应都增加。在此基础上,Saunder等提出了连续超分割加速放疗方案(CHART),方法为1.5Gy/次,共36次,连续12天,3次/天,间隔6小时,临床应用疗效较好。1991年Herskovic等进一步改进为1.1Gy/次,共72次/24天,3次/天,周未休息。
(4)其他方法:
 ① 分段方法:将原常规放射分两个阶段,间隔2~3周。这种方法如果总剂量不增加,疗效会降低。
 ② 同时追加剂量:在常规疗程中予以小射野追加放射,以避免疗程长不能克服肿瘤增殖。
 ③
 不均等分割放疗:如星期一剂量5Gy,星期至星期五每日剂量为1.2Gy或1.0Gy,每周剂量为9.0Gy,照射总剂量平均为68.8±9.4Gy。
 5、放射增敏
放射治疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。但是,放射治疗也存在疗效有限和毒副反应大的问题,如何提高疗效以及减轻毒副反应,一直是中西医肿瘤学家研究的课题。国内外许多学者从不同方面进行研究,采用不同的方法来克服乏氧细胞对放射的抗拒性。放射增敏剂的研究为进一步提高恶性肿瘤的治愈率、减少治疗后的复发率等,带来好新的希望。由于放射增敏剂具有特殊放射性生物学疗效,特别是,可以促进放射线的乏氧细胞的放射敏感性的增加,增加肿瘤组织放射损伤,这无疑将大大有助于临床治疗。同时,这些放射增敏剂中不少化合物还具有化学增敏和热增敏的作用,因此。为整个恶性肿瘤的治愈率提高,开辟了一条切实可行的途径。
 临床应用放射增敏剂应符合下述条件:①药物的化学性质稳定,在体内不易和其他物质起作用而失败,代谢降解慢,生物半衰期长;②药物能选择性浓集于肿瘤组织内,使肿瘤内部浓度能维持较高和持续较长时间;③药物有效治疗剂是量需低于中毒剂量;④药物在水和脂肪中均有一定的溶解度;⑤能选择性地增敏乏氧细胞,而对正常有氧细胞的作用很小或者无影响;⑥药物的放射增敏作用最好无时相依赖性,即对整个细胞周期有效,同时,在分次小剂量照射时也有作用。总之,理想的放射增敏药物除了低毒和有效外,其他各方面的性能也比较好。
 下面我们介绍一些实验研究及临床试用的放射增敏剂。
(1)MISO(Misonodaxole):MISO是一个在临床实验阶段得到充分肯定的乏氧细胞增敏剂。它的放射增敏作用显著,口服后能很好吸收,其血浆浓度于给药后1~2小时最高,持续4~5小时,为照射的最佳时间。该药能自由进入各种正常组织和肿瘤组织,但是不能进入肿瘤坏死区,MISO选择性增加乏氧细胞的放射敏感性,对氧合好的细胞则无作用。
 MISO在脑积液及脑组织中的浓度很高,其峰值比血浆峰值稍低或相近,故神经毒性作用大。神经毒性反应发生率与所用剂量相关,若总量达15g/m2,则神经毒性反应发生率可达80%。周围神经毒性反应主要表现为感觉迟纯和感觉异常,偶尔出现动力无力。MISO的神经毒副作用为临床应用的主要剂量限制因素。但是,MISO引起的神经毒性反应是可以恢复的。
(2)康莱特:是从传统中药薏苡仁中提取制成的注射液。该药已经广泛应用于治疗各种恶性肿瘤,同时也是一种放射增敏剂。申文江等人对应用康莱特注射液联合肺癌食管癌鼻咽癌及其他头颈等部位肿瘤配合放疗104例患者与单纯放疗86例患者随机分组,对比观察发现:综合治疗组完全缓解50例,单纯放疗组16例,两组相比差异显著(P<0.001);综合治疗组有效率为82.2%,明显高于单纯放疗级(PP<0.001),康莱特放射增益系数为1.36。治疗后患者症状改善、体重变化、白细胞数变化、NK细胞等综合治疗组明显优于对照组,且差异明显。康莱特为静脉使用脂乳剂,除具有提高免疫能力、维持放疗期间血象平稳等功能外,还可通过支持治疗使患者改善症状及一般情况,增加体重。
(3)SR-2508(Etanidacole):SR-2508为硝基咪唑的酰胺衍生物,其增敏效价与MISO相近,但毒性较低,最大可耐受总剂量约为MISO的3倍。一期临床试用,认为每次每平方米2g,是大多数患者可以耐受的剂量。SR-2508的最高无毒性累积剂量为每平方米29.7g,在通常分次放疗方案中能达到增敏乏氧细胞的浓度,无严重毒性反应。与MISO比较,SR-2508的亲脂性比MISO小,不能通过正常血脑屏障,未见到中柢神经毒性作用,周围神经毒性作用亦较MISO小而轻。肿瘤内药物浓度在注射后39分钟时最高,此时照射效果最好,最迟不应超过1小时。SR-2508对化疗药也有增敏作用。
(4)AK-2123:AK-2123为硝基咪唑类化合物,是一种亲电子性的放射增敏剂,口服或肿瘤内注射。它的增敏效应与MISO相近,而毒性却低得多。Balmukhanov等报道,食管癌患者放疗合并口服AK-2123的缓解率,比单纯放疗的缓解率高1.5高。但是不改善子宫癌、喉癌、舌癌等的缓解率,原因可能是药物在肿瘤内浓度过低。放疗合并肿瘤内直接注射AK-2123,则可以收到良好的效果。实验证明,AK-2123要达到有效增敏作用,与足够药物浓度关系密切。另外,动物实验研究均提示使用AK-2123对热疗和化疗亦有增敏作用。
(5)912:912是从中药地龙(蚯蚓)提取的一种抗癌药,离体实验和整体实验均有一定的放射增敏作用。临床试验结果表明,912无毒副作用。
(6)毛冬青:毛冬青是一种冬青科植物,具有活血化瘀清热解毒等功效。临床研究表明,它对鼻咽癌患者有一定的放射增敏作用;颈淋巴结消失时的平均放射剂是量也明显低于单纯放射组;能提高鼻咽癌患者的生存率。毛冬青联合放疗是安全的,不但不会增加皮肤和胃肠道反应,而且对口咽粘膜反应还有一定的减轻作用。
(7)枸杞多糖:枸杞多糖是从中药枸杞中提取的主要成分,对机体无毒性作用。枸杞多糖单独应用对肿瘤无明显抑制作用,但动物实验及临床观察表明,枸杞多糖与放射治疗联合应用有增敏效果。临床研究表明,枸杞多糖合并放疗对原发性肺癌的近期疗效有所提高。
(8)汉防已甲素:汉防已甲素是从中药汉防已中提取出来的。中药汉防已性味辛寒,入肺经与膀胱经,具有清利湿热、活血祛瘀、通利关节之效,其生物碱汉防已甲素已被证实有抗癌作用。另外,汉防已甲素具有扩张血管、改善血循环、增加血流量和提高氧分压的作用。上海第一医学肿瘤医院高令山报道,采用汉防已甲素合用小剂是量放射线对97例晚期肺癌进行了观察,结果放射量为1500~2000rad(常规量为6000rad)肺部肿瘤不同程度缩小者占61.9%,表明汉防已甲素有一定的放射增敏作用。
(9)紫杉醇(paclitaxel,商品名taxol):紫杉醇是一种紫杉的树皮中分离出来的天然产物,为新一代的抗肿瘤药物。研究表明,其对卵巢癌乳腺癌、非小细胞肺癌、恶性淋巴瘤等有明显疗效。另外,研究发现当紫杉醇和射线合用时有较好的放射增敏作用,而且增敏作用随着药物浓度增加而增大。
              
 (七)放射治疗进展
 1、放射增敏剂
 放射增敏剂的研究与应用,是放射治疗进展的一个重要方面,前文已述,不再重论。
              
 2、放射外科治疗的进展
 放射外科是采用立体定向及等中心技术,所放射线聚集在病区,实施一次大剂量照射的手段。它能通过三维空间把射线投照在靶区内形成高剂量区,靶区外剂量急剧下降,病灶与正常组织剂量界限分明,象外科手术刀切除病灶一样。一次照射治疗结束,如同外科手术术后无需其他的局部治疗,即达到杀灭肿瘤、保护正常组织的目的。用于放射外科的60Co治疗机、直线加速器因使用γ射线或Χ射线治疗,就有"γ刀"、"Χ刀"之称。放射外科治疗的特点:①精密度高:治疗前采用血管造影精密定位,设计三维治疗计划,用验证系统检查病波士顿立体空间位置,最后实施治疗。每个环节操作都要保证治疗误差小于0.3mm。②安全、快速:治疗为非创伤性治疗,无操作感染及合并症,治疗无痛苦。在治疗血管畸形、垂体瘤、脑肿瘤、脑转移瘤和一些脑的良性肿瘤,如听神经瘤、脑膜瘤等都取得了成功。病灶越小,疗效越好,以病灶直径小于25mm最为适宜。
 近年来,放射外科临床应用的范围越来越扩大,治疗方法也从单次大剂量逐渐向立体定向少分割及立体定向常规分次放射治疗发展。用立体定向少分割治疗直径大于4cm的肿瘤;用立体定向常规分次方法治疗恶性度高的原发脑肿瘤和儿童脑瘤;全脑外照射与放射外科相结合,治疗原发性脑瘤及脑转移等均是放射外科发展的趋势。

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